Учёные Института дизайна белков при Медицинском центре Вашингтонского университета (UW Medicine, США) создали синтетические протеазы, спроектированные с помощью искусственного интеллекта: эти ферменты работают как молекулярные ножницы, разрезающие другой белок в заранее определённой точке. Исследователи задали целевую последовательность и спроектировали ферменты, разрезающие эти мишени, подтвердив их точность в нескольких экспериментальных условиях. Результаты обоих исследований были опубликованы 14 октября 2026 года в журнале Nature в виде двух отдельных научных статей — об этом сообщили пресс-служба UW Medicine и Ars Technica.
Цистеиновые протеазы: 19% успеха, ускорение в 30 млн раз
Первое исследование возглавил аспирант направления биохимии Хо Чжэ Чой (Hojae Choi). Группа построила ферменты вокруг активированного цистеинового «лезвия»: 19% проектов оказались успешными, и они разрезали целевую последовательность в 30 млн раз быстрее некатализируемой реакции. Полученные белки приобрели совершенно новые формы укладки, не похожие ни на одну встречающуюся в природе протеазу.
Металлопротеазы: разрезание амилоида-бета в 100 млн раз быстрее
Второе исследование возглавили постдокторанты Анчи Чэнь (Anqi Chen) и Кэцзя У (Kejia Wu). На этот раз в качестве режущего «лезвия» использовалась не аминокислота, а связанный ион металла. 36% проектов проявили активность, и они точно разрезали белок амилоид-бета, связанный с болезнью Альцгеймера, в заданной мишени — в 100 млн раз быстрее некатализируемой реакции.
Не связывание, а разрезание: почему ферменты работают иначе
Большинство лекарств действуют через связывание: малая молекула или антитело прикрепляется к мишени, блокируя или активируя её один к одному. Поскольку одна молекула лекарства работает с одной копией мишени, белковые препараты обычно вводят внутривенно в больших дозах — пациенты часами получают капельное введение жидкости или живут с установленным в вену портом.
Ферменты же работают в другом масштабе: фермент изменяет мишень, отпускает её и остаётся неизменным, готовым работать снова. Одна спроектированная протеаза за время своей жизни способна разрезать от тысяч до миллионов копий заданной мишени. Это означает, что для того же терапевтического эффекта достаточно значительно более низкой дозы.
«Это большой шаг в области дизайна белков. Сфера переходит от предсказания формы белков и их взаимодействий, а также точного конструирования, к проектированию механизмов, которые физически изменяют материю на атомном уровне — направленно и программируемо», — сказал директор института, лауреат Нобелевской премии по химии 2024 года Дэвид Бейкер.
Эксперименты: от очищенных белков до живых клеток
Исследователи испытали новые ферменты на очищенных белках и на последовательностях, взятых из белков, связанных с болезнью Альцгеймера и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). В одном из исследований ферменты также тестировались внутри живых человеческих клеток, выращенных в лаборатории.
При проектировании протеаз использовались методы глубокого обучения: структуры были разработаны, отобраны по способности разрезать целевую последовательность, и подтверждено соответствие структур протеаз расчётным моделям.
«Проектирование протеаз с нуля было давней проблемой. Создать совершенно новые цистеиновые протеазы, которые разрезают именно выбранные связи, и увидеть, что они работают даже внутри живых клеток, — это очень волнительно. Это шаг к проектированию специальных молекулярных ножниц под заказ», — сказал ведущий автор одного из исследований, аспирант направления биохимии Медицинской школы Вашингтонского университета Хо Чжэ Чой.
«Протеазы — это только начало. Мы стремимся к новому поколению спроектированных молекул, способных всё сложнее воздействовать на биологические системы, — это откроет новые возможности для изучения биологии и лечения заболеваний», — сказала соавтор одного из исследований, постдокторант Анчи Чэнь.
Почему это было сложно и что дальше
«Лезвие» протеазы должно располагаться с почти атомной точностью для химии разрезания, а природные протеазы полагаются на тонкую гибкость, чтобы «удерживать» целевую последовательность. Оба этих свойства долгое время были серьёзной проблемой для проектирования. Последние успехи достигнуты благодаря улучшившейся способности новых вычислительных моделей преодолевать такие сложности.
Этот прорыв также открывает путь к нацеливанию на связанные с заболеваниями белки, которые до сих пор считались «неподдающимися лекарствам», поскольку у них нет «кармана», к которому могли бы прикрепиться традиционные препараты. Как отмечает UW Medicine, функциональные свойства протеаз открывают подходы, невозможные с помощью связывающих агентов: полное уничтожение вирусного белка или бактериального токсина, очистка от неправильно свёрнутых белков, накапливающихся при нейродегенеративных заболеваниях, или разрезание защитной «крышки» лекарства, чтобы оно действовало только в нужной ткани.
Работа была поддержана Медицинским институтом Говарда Хьюза, проектом Audacious Project, фондом Open Philanthropy (Фонд улучшения дизайна белков), семейным фондом Шмидтов, исследовательским фондом имени Ву Цая и другими спонсорами.
